藥毒所101年度

2012 Annual Report 32 得克利、三泰芬和三泰隆對人類醣皮質類固醇干擾影響評估 醣皮質類固醇藉由醣皮質類固醇受 體引發許多細胞和生理作用，例如：血 醣恆定、脂質代謝、免疫調控、細胞生長 及分化等。而醣皮質類固醇受體主要透過 醣皮質類固醇反應元素和轉錄因子結合兩 種方式來調控下游基因的表現。本計畫擬 以自行建構之醣皮質類固醇受體與反應元 素結合誘導螢光報導基因表現的分析方 法來檢測四種三唑類藥物 ( 三泰芬、三泰 隆、邁克尼和得克利 ) 是否藉干擾醣皮質 類固醇內分泌作用而引起不良反應。其結 果 ( 圖 32) ，其中，三泰芬於 100 μM 測試 濃度下出現顯著較溶劑對照組低的醣皮質 類固醇受體轉錄活化作用；經與 10 nM 的 醣皮質類固醇促進劑 dexamethasone (DEX) 共同處理後，三泰芬於 10 μM~100 μM 測 試濃度下則出現抑制 DEX 引起之醣皮質 類固醇受體轉錄活化作用的競爭反應，且 經西方墨點分析法分析藥物對醣皮質類固 醇受體表現量並無影響，證明抑制反應確 係為經轉錄抑制結果；而三泰隆、邁克尼 和得克利則在該分析方法中無出現轉錄活 化或抑制結果。未來將會針對三泰芬是否 可能透過醣皮質類固醇受體調控途徑對藥 物代謝的影響進行進一步的研究和討論。 圖 32. 測試藥物對共同轉染 pMMTV-GFP 與 pcDNAGRα 表現載體 A-549 細胞之檢測結果。其中只有三泰 芬於 100 μM 處理結果較溶劑對照組顯著降低螢光強度 (Dunnett's test ， p <0.05) ，並在處理濃度 10 μM 和 100 μM 下顯著抑制 GR 促進劑 (10 nM dexamethasone (DEX)) 所引起之螢光表現量 (Dunnett's test ， p <0.01) ，且具劑量反應關係 ( r =0.84 ， p <0.05) 。 (Control 在單獨藥劑處理組代表 0.1% 酒精 溶劑組；而 control 在與 10 nM DEX 共同處理組代表 10 nM DEX 正反應對照組 ) (Mean ± S.E. ， n=3~5) 。